Kritična molekula u neurodegenerativnoj bolesti konačno je mapirana.
Nova studija objavljena ovog mjeseca u Priroda označava ključnu prekretnicu u istraživanju Alzheimera. To pokazuje prvi kompletan model tau filamenta, proteinske strukture koja se nalazi u moždanim stanicama pacijenata s Alzheimerom i za koju se smatra da je uzrok neurodegenerativne bolesti.
Mnogi znanstvenici vjeruju da su tau proteini molekularni građevni blokovi Alzheimerove bolesti. Unutar stanice ti se proteini skupljaju zajedno i grupiraju u spletove. Smatra se da ta zapetljanja inhibiraju staničnu komunikaciju, stvaraju lezije i na kraju uzrokuju gubitak pamćenja povezan s Alzheimerom. Različiti rasporedi tau proteina, ili "morfologije", mogu pratiti različite neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinsonova bolest.
Novi rad, koji je objavila skupina istraživača iz Laboratorija za molekularnu biologiju Vijeća za medicinska istraživanja na Cambridgeu, po prvi put prikazuje prvu punu strukturu tih proteina. Istraživači su otkrili da se tau nit zapravo sastoji od dva dijela: čvrste jezgre koja je bila prethodno identificiran drugim metodama i "nejasan omotač" pokretnijih dijelova koji su prije bili nepoznato. Gledano dolje u shematskim prikazima iz papira, protein se sastoji od dvije uparene niti zakrivljene u C-oblik.
Do sada su napori da se razumije tau agregacija (ključni proces u formiranju zapleta koji izazivaju simptome) bili usmjereni samo na čvrstu srž. Sada kada je potpuna struktura zacrtana, istraživači mogu bolje razumjeti kako molekula zapravo funkcionira. "Glavni doprinos zapravo je u osnovnom razumijevanju ovih filamenata na molekularnoj razini, atomskoj razini", kaže Sjors Scheres, strukturni biolog i dio Cambridge tima.
Rezultati su kulminacija preko 34 godine rada od strane istraživača Alzheimerove bolesti. Unatoč znanju da su tau proteini bili ključni element bolesti od 80-ih, znanstvenici nisu mogli mapirati punu strukturu—nisu mogli dobiti dovoljno jasan pogled s postojećim Tehnike. Ključne inovacije koje su timu iz Cambridgea omogućile uspjeh bile su u procesu koji se zove krioelektronska mikroskopija ili cryo-EM (Scheres detaljno objašnjava tu metodu ovdje). Poboljšanja mikroskopa i softvera drastično su poboljšala rezoluciju ovih slika na atomskoj razini.
“Razmišljao sam o ovome i pokušavao to riješiti iz prvih načela već dugo vremena, i stvarno nikada ne bih pogodio ovu vrlo lijepu strukturu koja je nastala ", kaže Claude Wischik, dugogodišnji istraživač Alzheimerove bolesti na Sveučilištu Aberdeen koji trenutno radi na razvoju terapije lijekovima, ali nije bio uključen u novu studija.
Intrigantno je da je vrh strukture u obliku slova C vrlo sličan onom koji se vidi kod vrste kvasca tzv. Podospora anserina koji mogu formirati gljivične prione—savijeni protein koji na neki način može potaknuti zdrave proteine na koje naiđe da oponašaju njegove zavoje. To bi moglo značiti da struktura krije tajnu infektivnih sposobnosti obiju vrsta molekula, potencijalno objašnjavajući sposobnost tau proteina da uvjeri druge, zdrave proteine da se pretvore u bolesni oblik povezan s neurodegenerativnom bolešću.
"Ono što će nam pomoći u budućnosti jest fokusirati se na djelić molekule gdje naš lijek kao prototip djeluje i pronaći bolje lijekove", dodaje Wischik. Posebno se nada potencijalu malih molekula da se probiju u filament tau proteina i razbiju ga u strukture kojih se stanica može riješiti.
Upravo su ovaj tjedan istraživači s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Washington objavili rad o Alzheimerovoj bolesti i poremećenom snu (koji pokrivali smo kad je prvi put najavljeno). Njihov je rad jedan od primjera koliko je ključno razumijevanje tau filamenata za otkrivanje uzroka bolesti: izmjerili su razine tau u mozgu nakon redovitog i poremećenog sna, istražujući sposobnost mozga da očisti štetne molekule preko noći. Otkrili su da se čini da je duboki san ključan za držanje tau petlja podalje. Gledanje tau strukture u visokoj rezoluciji moglo bi im pomoći da razumiju molekularne mehanizme koji stoje iza tog čišćenja dubokog sna.
Gledajući šire, proći će još dosta vremena prije nego što učinkoviti lijekovi za Alzheimerovu bolest dospiju u ruke oboljelih. Ali pokrenut poboljšanjima u cryo-EM procesu i predanim radom mnogih znanstvenika u molekularnoj biologiji, sada imamo put do razumijevanja kako točno utječe Alzheimerova bolest mozak. Jedan smo korak bliže razumijevanju zašto mi i naši voljeni gubimo pamćenje i kognitivne sposobnosti i pronalaženju učinkovitog načina za liječenje.
