Spoločnosť Merck začne v septembri „kľúčovú“ štúdiu kontroverznej alternatívy remdesiviru

• Práca na liečbe koronavírusu pokračuje rýchlym tempom, pričom spoločnosť Merck pripravuje niekoľko klinických skúšok vakcín a antivírusovej alternatívy k remdesiviru.
• Droga MK-4482, predtým známa ako EIDD-2801, bola v polovici mája stredobodom kontroverzie sťažností informátorov Ricka Brighta. Bright bol odvolaný z funkcie vedúceho Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) v polovici apríla.
• Bright sa obával potenciálnych vedľajších účinkov EIDD-2801, pretože niektoré štúdie naznačujú, že môže spôsobiť škodlivé mutácie.
• Spoločnosť Merck uviedla, že v septembri vykoná „veľké kľúčové štúdie“ týkajúce sa lieku bez zverejnenia akýchkoľvek výsledkov z predchádzajúcich fáz pokusov na ľuďoch.

---

Rovnako sľubné ako vakcíny sa môžu zdať práve teraz, nemôžu pomôcť pacientom, ktorí sú už infikovaní novým koronavírusom. Vo svete stále chýba liek na COVID-19, ktorý by mohol urýchliť zotavenie, zabrániť komplikáciám a znížiť riziko úmrtia. Remdesivir v niektorých prípadoch pomáha, ale je drahý, vzácny a ťažko sa vyrába. Dexametazón je lacný, ale nestačí ani na záchranu života každého pacienta. Lieky na riedenie krvi môžu znížiť riziko zrážania krvi a eliminovať niektoré komplikácie, ale samy o sebe nie sú liekom na COVID-19.

Niekoľko ďalších sľubných protilátkových terapií sa pripravujea niektoré z nich sa už skúmajú v pokusoch na ľuďoch. Spoločnosť Merck testuje antivírusový liek a očakáva sa, že spoločnosť v septembri začne „veľké kľúčové“ štúdie týkajúce sa perorálneho lieku, ktorý bude konkurovať remdesiviru. Okolo tejto potenciálnej liečby koronavírusu však existuje určitá kontroverzia.

„Pravdepodobne v septembri sa pustíme do veľmi veľkých kľúčových štúdií, a tak to bude byť tými dôležitými,“ povedal prezident spoločnosti Merck Roger Perlmutter počas výsledkov spoločnosti za 2. štvrťrok hovor, cez CNBC. Liečivo je známe ako MK-4482 a vyvíja sa s Ridgeback Biotherapeutics. V správe sa uvádza, že spoločnosť Merck nechce podľa Perlmuttera „odkvapkávať údaje“ o účinnosti lieku vo fáze 2 štúdií. To je určite zvláštne.

"Dobrou správou o MK-4482 je, že keďže ide o perorálny liek podávaný v kapsulách, možno ho ľahko podávať od chvíle, keď majú ľudia príznaky," povedal Perlmutter. Nie je jasné, či existujú nejaké zlé správy. Výkonný riaditeľ nepovedal, aká účinná je droga, ale odhalila, že cieľom budúcich štúdií bude dokázať, že liek môže skrátiť čas na zotavenie a zabrániť komplikáciám.

Spoločnosť tiež pripravuje niekoľko vakcín, ktoré sa v blízkej budúcnosti dostanú do klinických skúšok.

MK-4482 bola najpokročilejšia terapia COVID-19 od spoločnosti Merck, per a C&EN správa koncom mája. Ale MK-4482 nebol vždy známy ako MK-4482. BioSpace hovorí, že antivírusový kandidát bol známy ako EIDD-2801 predtým, ako bol premenovaný pod Merck. CNBC nezmieňuje sa o kontroverznej histórii zlúčeniny.

Návrat do C&EN, májová správa uviedla, že Ridgeback v tom čase testoval EIDD-2801 vo fáze 1 skúšok. Pôvodom lieku je Emory University, avšak:

Najpokročilejší z troch nových programov spoločnosti Merck je EIDD-2801. Kandidát na liečivo s malou molekulou bol vyvinutý pred pandémiou vedcami z Emory University, ktorí hľadali molekuly, ktoré by mohli inhibovať replikáciu niekoľkých vírusov. V marci vedci z Emory zistili, že zlúčenina môže tiež inhibovať replikáciu SARS-CoV-2, vírusu, ktorý spôsobuje COVID-19, v ľudských bunkách pestovaných v laboratóriu.

Emory to udelilo spoločnosti Ridgeback, ktorá sa potom spojila so spoločnosťou Merck.

EIDD-2801 sa zameriava na vírusový enzým nazývaný RNA-dependentná RNA polymeráza, ktorá zastavuje vírus kopírovanie jeho RNA genómu, čím sa účinne bráni jeho množeniu vo vnútri ľudskej bunky infikovať to. Ak by to bolo účinné, bol by to obrovský krok v liečbe COVID-19. Remdesivir ide po tom istom enzýme, ale liek Gilead Sciences sa musí podávať intravenózne. Liek Merck sa môže užívať perorálne.

To nás privádza ku kontroverzii okolo drogy, ako ju vysvetľuje C&EN (zvýrazníme naše):

EIDD-2801 bol považovaný za potenciálneho konkurenta remdesiviru, aj keď sporný, pretože podobné zlúčeniny sú v štúdiách na zvieratách mutagénne, čo znamená, že spôsobujú vrodené chyby.Rick Bright, ktorý bol v apríli odvolaný z funkcie šéfa amerického Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), sa zdráhal poskytnúť finančné prostriedky na drogu z tohto dôvodu, podľa 89-stranovej sťažnosti oznamovateľa, ktorú Bright podal po prepustení. Investíciu spoločnosti Merck do EIDD-2801 možno považovať za prejav dôvery v zlúčeninu.

Brightove obavy sa začali v novembri 2019, viac ako mesiac predtým, ako Čína zverejnila prvé prípady COVID-19 vo Wu-chane – ScienceMag má ten príbeh:

Raymond Schinazi, chemik z Emory University, ktorý intenzívne študoval účinnú látku v EIDD-2801, ale nemá nič spoločné to DRIVE, poznamenáva, že jeho bývalá farmaceutická spoločnosť Pharmasset ho opustila v roku 2003 po objavení jeho mutagénneho vlastnosti. Schinazi hovorí, že malé chemické vylepšenia na zvýšenie biologickej dostupnosti zložky a jej transformáciu na EIDD-2801 pravdepodobne nezmenia jej mutagenitu. „Chvalabohu, že niekto zdvíha červenú vlajku,“ hovorí Schinazi o EIDD-2801. „Nevyviniete liek, ktorý je mutagénny. Obdobie.”

Pred schválením lieku musia regulačné orgány zistiť, či je účinný a bezpečný po absolvovaní testovania vo fáze 3. To isté platí pre MK-4482. Rick Bright mohol mať z tejto drogy obavy, ale to neznamená, že jej použitie nie je bezpečné. To znamená, že nedostatok výsledkov fázy 1 od spoločnosti Merck a zmena názvu sa zdajú zvláštne. Všetky ostatné sľubné lieky a vakcíny, ktoré sa testujú, priniesli verejnosti výsledky už na začiatku ich ľudských ciest.

Emory priniesol výsledky začiatkom apríla na predklinické skúšky, ktoré ukázali, že „keď sa EIDD-2801 používa ako profylaktikum, môže zabrániť vážnemu poraneniu pľúc u infikovaných myší“. Táto štúdia je k dispozícii na tomto odkaze.

AKTUALIZÁCIA: Prezident Merck's Research Labs Roger Perlmutter sa zaoberal pretrvávajúcimi otázkami o mutagénnych vedľajších účinkoch lieku počas hovoru o zisku a vysvetlil, čo spoločnosť robí, aby riešila obavy o bezpečnosť, ktorého prepis je k dispozícii na tomto odkaze.

Po prvé, pre MK-4482, ako viete, je zlúčenina Ames pozitívna. To nie je svojím spôsobom neočakávané vzhľadom na jeho mechanizmus účinku. Je to analóg cytozínu, takže - dalo by sa očakávať, že uvidíte tieto druhy vecí. Otázkou je, či má zlúčenina mutagénnu aktivitu, ktorá má význam v bunkách cicavcov, a čo s tým chceme urobiť. Obyčajne, samozrejme, nechceme zaviesť mutagény do klinickej praxe, hoci sa tak stalo tam, kde pomer prínosu a rizika dáva zmysel.

Pokiaľ ide o túto zlúčeninu, mali by sme poznamenať, že v iných testoch, napríklad v mikronukleárnom teste in vitro a in vivo, je zlúčenina negatívna. Robíme ďalšie in vivo testy na imunogenézu v cicavčích systémoch. A urobíme zvyčajné druhy predklinických hodnotení, ktoré sa vykonávajú v takýchto prostrediach, vrátane vývojové a reprodukčné toxikologické štúdie a samozrejme zrýchlené štúdie karcinogenity v hlodavcov.

To sú veci, ktoré človek bežne robí. A očakávam, že keď sa pozriete na súhrn údajov, pomer prínosu a rizika pre krátkodobý kurz liečby akútnej pľúcnej infekcie bude priaznivý. A samozrejme, to už bolo vidieť. Je to teda niečo, čomu venujeme veľkú pozornosť. Ale na druhej strane si myslím, že je to niečo, čo môžeme prekonať

Samostatne Dr. Bright aktualizoval svoje názory na MK-4482 podľa svojej právničky Lisy Banksovej, ktorá povedal Financial Times koncom júna, že „je povzbudený, aby videl, že liek bol teraz hodnotený v klinických štúdiách na ľuďoch a že spoločnosť Merck zistila, že údaje podporujú ďalší vývoj lieku.“ Celý článok je k dispozícii na tomto odkaze.