Objavljen prvi epidemiološki dokument o epidemiji nCoV u Wuhanu

Proces infekcije SARS-CoV-2 prvo uključuje vezanje proteina virusnog šiljka na stanični površinski receptor, za koji se pokazalo da je ACE2 (ref. 1). Ulazak virusa u stanice može se postići fuzijom virusnog E proteina koji se nalazi na SARS-CoV-2 u blizini šiljka proteina, kako bi se olakšala fuzija s površinom stanice ili endocitoza s kasnijom fuzijom ovojnice u endosom membrane2,3,4. Zaključili smo da korištenjem kanala viroporina proteina E ciljamo molekularnu bojnu glavu na ACE2 receptor za inhibiciju interakcije sa spike proteinom moglo bi proizvesti novi mehanizam za djelovanje lijeka za liječenje COVID 19.

U skladu s tim, nadogradili smo svoje iskustvo u razvoju lijeka aminoadamantana, memantina, kao US Food & Drug Administracija je odobrila liječenje Alzheimerove bolesti i sintetizirala nekoliko dodatnih spojeva s poboljšanim djelotvornost5,6,7,8,9. Ove nove kemijske sonde, nazvane aminoadamantan nitrati, nude dvostruku alosteričku inhibiciju ionskog kanala povezanog s N-metil-D-aspartat (NMDA) tipom glutamatnog receptora u mozak, s aminoadamantanskim ostatkom koji osigurava blokadu kanala, kao i ciljanu isporuku skupine povezane s dušikovim oksidom (NO) u S-nitrozilat, i na taj način dodatno inhibira receptor. Štoviše, ti aminoadamantan nitrati nisu pokazali neželjene nuspojave, poput hipotenzije ili drugih djelovanja povezanih s NO, u studijama toksičnosti dvije vrste5,6,7,8,9. Intrigantno je da su aminoadamantanski lijekovi kao što su amantadin i memantin izvorno razvijeni kao antivirusni agensi jer također blokiraju ionski kanal koji se nalazi u ovojnici višestrukih viruse, uključujući gripu i β-koronaviruse, i anegdotalna izvješća kod ljudi sugeriraju da bi mogli ponuditi određenu učinkovitost za SARS-CoV-2, ali konačni podaci su nedostaje2,3,10,11,12,13,14. Zajedno s činjenicama da se pokazalo da su SARS-CoV i SARS-CoV-2 također osjetljivi na NO, dijelom inhibicijom njihove proteaze i replikacijskog ciklusa15, a terapije temeljene na NO pokazale su se obećavajućim u kliničkim ispitivanjima na ljudima za liječenje COVID-1916, pretpostavili smo da je novi Lijekovi s aminoadamantan nitratom mogu pružiti mehaničke informacije o načinu djelovanja NO protiv SARS-CoV-2 i ponuditi poboljšano antivirusno aktivnost. Doista, ovdje pokazujemo da aminoadamantan dio može blokirati ionski kanal u ovojnici SARS-CoV-2 kako bi osigurati navođeni projektil za ciljanje terapeutske bojeve glave na ACE2 i na taj način spriječiti interakciju s obližnjim šiljkom protein. Sukladno tome, demonstriramo da virusni receptor, ACE2, može biti S-nitroziliran pomoću NO-srodnih vrsta generiranih nitro aduktom aminoadamantan nitratnih spojeva za inhibiciju ulaska virusa.