שבעה חזירונים קטנים עושים היסטוריה

בחיפוש אחר טיפולי מחלות, הדבר הטוב הבא אחרי חזירי ניסיונות אנושיים הוא, ובכן, חזירים אמיתיים. תאמינו או לא, העור שלהם ומערכת הלב וכלי הדם, מערכת העיכול, השתן ומערכת העצבים המרכזית, כולם דומים מאוד לשלנו. לכן, בעשורים האחרונים, מדענים הקימו מודלים של חזירים לאוסטאופורוזיס, מחלות לב, סוכרת, מחלות כליות והפרעות בדרכי השתן. חזירים מיני, במיוחד, ששוקלים כ-70 קילו, קלים לבדיקה באמצעות סורקים של בתי חולים ויכולים לעבור את אותם הליכים כירורגיים כמונו. למעשה, רוב הסטודנטים לרפואה מתרגלים על חזירים מורדמים לפני שהם עוברים לאנשים. חזירים הם גם נושאים טובים למחקרי התנהגות כמו אלה הדרושים למחקר על אלצהיימר מחלה, הצורה הקטלנית של דמנציה שפוגעת בכ-4.5 מיליון אמריקאים מעל גיל 65. זהו גורם המוות השישי בשכיחותו בארה"ב ועולה לאומה 100 מיליארד דולר בשנה.

בשנה שעברה, צוות רב-תחומי של מדענים משני מוסדות דנים, אוניברסיטת ארהוס ואוניברסיטת קופנהגן, החל להשתמש בחזירים כדי לחקור אלצהיימר. אבל לא סתם חזירים. החוקרים יצרו חזירים מהונדסים - בעלי חיים שהגנום שלהם מכיל גנים ממין אחר. במקרה זה, גנים אנושיים.

הצוות הציג את הגן האנושי לצורה התורשתית של אלצהיימר לפיברובלסטים של חזירים, תאי העור המשמשים לרוב לשיבוט מכיוון שהם מתרבים במהירות. החוקרים בחרו את הצורה התורשתית של המחלה, שמתפתחת בשלב מוקדם בחיים, מכיוון שניתן לזהות אותה גנטית, במקום הצורה הנפוצה יותר, הלא תורשתית, של אלצהיימר, שמתבטאת בשלב מאוחר יותר בחיים ולא נקשרה לסוג מסוים גֵן. לאחר מכן הם השתמשו בטכניקת שיבוט ייחודית כדי ליצור שבעה חזירים זהים מבחינה גנטית עם הגן לאלצהיימר.

לדברי ארן לונד יורגנסן, שמוביל את המחקר בארהוס, חזירים עלולים לסבול מאלצהיימר כמו בני אדם. "מודל חזירי מראה שלמוח החזיר יש את המסלול המטבולי לייצר פתולוגיה דמוית אלצהיימר", הוא אומר. זה יכול להציע הבנה משופרת של המנגנונים המעורבים במחלה ולקרב את המדענים לטיפולים טובים יותר או אפילו לריפוי החמקמק מתמיד.

הכנת חזירים מהונדסים

החוקרים השיגו שתי ראשונות: החזירים הטרנסגניים שלהם הם הראשונים לשאת גן לאלצהיימר אנושי, והם החזירים הראשונים המיוצרים בשיטה חדשה יחסית שנקראת שיבוט בעבודת יד.

כדי להציג את הגן למחלה, הצוות של יורגנסן הסיר לראשונה פיברובלסט מחזירה בוגרת. לאחר מכן הוחדר הגן לאלצהיימר לפיברובלסט. ברגע שהמדענים קבעו שהגן לאלצהיימר פעיל בתוך התא, הם אפשרו לו להתרבות. לאחר מכן הם הכינו את הביציות של החזיר - התא שיגדל בסופו של דבר לתוך החזרזיר - כדי לקבל את החומר הגנטי של הפיברובלסט. לשם כך, Gábor Vajta, מומחה לשיבוט ופרופסור משותף באוניברסיטת קופנהגן, השתמש בשיטה שפיתח ב-2001. המפתח: שימוש באנזימים להמסת ה- zona pellucida, או הקרום החיצוני, של הביצה. זה איפשר למדענים לתפעל בקלות את רכיבי תא הביצה ביד, במקום להשתמש מיקרומניפולטורים, מכשירים זעירים המשמשים בשיבוט מסורתי [למידע נוסף על תהליך זה ראה "[דרך קלה יותר לשבט" בעמוד האחרון].

ואז איכה Vajta את הפיברובלסט הנושא את הגן לאלצהיימר עם תא הביצית, שזכה לגירוי חשמלי וכימי כדי להפוך בסופו של דבר לבלסטוציסט, שלב עוברי. הצוות ייצר 40 עד 50 בלסטוציסטים זהים באמצעות פיברובלסטים של אלצהיימר שהתרבו מהמקור. וטרינרים השתילו את הבלסטוציסטים הללו לתוך חזירה.

ההספגה הביאה לשבעה חזרזירים זהים שנולדו בקיץ 2007. שלושה חודשים לאחר מכן, נתיחה שלאחר המוות של חזרזיר אחד הראתה שהגן לאלצהיימר אכן פעיל במוחו. החוקרים יצפו כעת בחזירים שנותרו מזדקנים, בתקווה שהמחלה תתקדם באותו אופן שבו היא מתקדמת בבני אדם.

מה שאנחנו יודעים עד כה

הצורה התורשתית של המחלה, הידועה גם בשם אלצהיימר מתחילה, היא תוצאה של מוטציה גנטית שעברה במשפחות. זה הגורם בין 5 ל-10 אחוז מהמקרים. אלצהיימר מאוחרת, המופיעה לאחר גיל 60 אצל אנשים שלרוב אין להם היסטוריה משפחתית של המחלה, אחראית על השאר. שתי הצורות מובילות להרס של תאי עצב וקשרים עצביים בקליפת המוח של המוח. המצב הורס את הזיכרון וגורם לבלבול, חוסר התמצאות ובסופו של דבר למוות. למרות מחקר אינטנסיבי, מחלת האלצהיימר לא מובנת, ולרופאים עדיין חסרים טיפולים רפואיים כדי למנוע את הנזק המוחי שהיא גורמת.

תהליך הניוון העצבי מתחיל כאשר אנזימים חותכים רכיב של תאי עצב לחתיכות קטנות. החלבון שנוצר, הנקרא בטא עמילואיד, מצטבר בגושים בין התאים. חלק מהגושים הללו הופכים בסופו של דבר לפלאקים גדולים. לדברי סמואל גנדי, פרופסור לחקר מחלת אלצהיימר בבית הספר לרפואה הר סיני בניו יורק עיר, חלבון עמילואיד מחוץ לתאי העצב גורם להיווצרות של מה שנקרא סבכים נוירו-פיבריריים בפנים נוירונים. כאן, מרכיב נורמלי הנקרא חלבון טאו מצטבר בחלבוני הסיבים המעוותים. ככל שהמחלה מתקדמת, תאי המוח מתים והמוח עצמו מתכווץ, אם כי לא ידוע בדיוק כיצד שני החלבונים משפיעים על מוות התא. המחלה מתחילה בהיפוקמפוס, חלק מהמוח המעורב בלמידה ובזיכרון, ומאוחר יותר מתפשטת לשאר חלקי המוח.

למרות שהצעדים העיקריים הללו מופו באמצעות סריקות מוח ונתיחות שלאחר המוות, מדענים צריכים לחקור_ כיצד_ המחלה מתקדמת. שם נכנסים למשחק החזירים. אם הכל יתנהל כמתוכנן, החזירים צריכים להראות סימנים של פתולוגיה מוחית בגיל שנתיים, אשר בשנות חזיר תואמת את הגיל שבו אנשים עם אלצהיימר מתחילים להפגין תסמינים.

מעקב אחר המחלה

מודלים של עכברים לאלצהיימר מעולם לא הצליחו לדמות משהו דומה לשלבים האחרונים של המחלה. "עכברים היוצרים פלאק אינם מראים מוות נרחב של תאי עצב", אומר גנדי. "זה לא דומה לאלצהיימר אנושי." אבל לקבוצת המחקר יש סיבה טובה להאמין שהעבודה שלהם בחזירים תהיה מוצלחת יותר מהמחקרים בעכברים. מחקרים מצביעים על כך שתאי עצב של חזירים עשויים להחזיק במנגנון הביוכימי הדרוש כדי לעורר את המחלה, אומר יורגנסן. המדענים ישתמשו בטומוגרפיה צירית ממוחשבת וטומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET) - אותם מכשירים שעוזרים לאבחן אלצהיימר בבני אדם - כדי לזהות את שני החלבונים ההרסניים, בטא עמילואיד וטאו, בשלבים מוקדמים. כדי למצוא בטא עמילואיד, למשל, המדענים יכולים להזריק חומר כימי לזרם הדם שמתחבר למשקעי החלבון במוח. אם קיימים גושי עמילואיד, החומר יצטבר שם ויהיה ניתן לזיהוי בסריקות PET. בשלבים המאוחרים של המחלה, החוקרים יוכלו לעקוב אחר מוות מתקדם של נוירונים במוח באמצעות הסורקים.

הטכנולוגיה תאפשר לחוקרים לחקור לראשונה את ההשפעות ארוכות הטווח של המחלה. "מכיוון שהחזירים המשובטים זהים מבחינה גנטית, אנו מצפים שהשינויים הפתולוגיים שאנו מוצאים בחזיר אחד יהיו נוכחים באחרים", אומר יורגנסן. זה יאפשר לחוקרים לתאם בין התפתחות מחלה פתולוגית לשינויים בהתנהגות.

סימפטום התנהגותי מוקדם מאוד שהחוקרים יחפשו הוא חוש ריח מופחת. הם גם יבדקו אובדן זיכרון וזיהוי מרחבי על ידי הצבת החזירים בחדר עם ארבעה תאים, אחד מהם מכיל פרס. חזירים בריאים לומדים במהירות איזה תא מכיל את התגמול והולכים ישר אליו. עם זאת, לחזירים עם אלצהיימר יהיה כנראה קשה יותר לזכור באיזה תא יש את הפרס.

לבדיקת זיכרון נוספת, החזירים יוכנסו לחדר עם שני צעצועים. למחרת יוחלף אחד משני הצעצועים. חזירים בריאים מבלים יותר זמן בבחינת חפצים חדשים, אבל ברגע שזיכרונותיהם של החזירים החולים מתחילים לצמצם, צפוי שהם יבזבזו את אותה כמות זמן בהרחת הישן והחדש כאחד צעצועים.

שרקנים

אם אלצהיימר יתקדם בחזירים כמו בבני אדם, החיות יעניקו לנו יותר מסתם הבנה טובה יותר של המחלה. חזירים מהונדסים עשויים גם להפוך יום אחד לנבדקים לתרופות לאלצהיימר, מה שיעזור למדענים לפתח טיפולים טובים יותר לבני אדם.

הודות לאריכות החיים שלהם, חזירים יספקו באופן אידיאלי אפשרויות חדשות להבנה וטיפול במחלות שבהן תפקוד האיבר מתדרדר לאט. נכון לעכשיו, ריצוף גנטי של חזירים מתבצע על בסיס ניסוי אחר ניסוי - תהליך יקר וארוך. בשנת 2001, מדענים החלו לבצע רצף של הגנום המלא של החזיר, אותו מצפה הקונסורציום הבינלאומי לרצף גנום החזירים לפרסם עד תחילת 2010. עם זה וגם עם הגנום האנושי ביד, מודלים מהונדסים של חזירים צפויים להאיץ. לדברי יורגנסן, בדיקות תרופות וטיפול של מחלות אנושיות על חזירים מהונדסים ודגמים אחרים של בעלי חיים גדולים עשויים בסופו של דבר להיות הסטנדרט העולמי.